Il 14 novembre scorso si è svolta a Canicatti, su iniziativa dell’UNITRE, una conferenza sulla “Resistenza Batterica” tenuta dal prof. Celestino Bonura, un esperto in materia, docente di Microbiologia alla facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Palermo, introdotto dal dott. Silvano Messina Cardiologo e Pneumologo.
Il dott. Silvano Messina propone una sintesi dell’argomento trattato.
Per Resistenza batterica s’intende la comparsa di ceppi batterici che, originariamente sensibili ad un chemioterapico, hanno perduto la sensibilità a quel chemioterapico. Rientra in questa categoria la Resistenza Secondaria da distinguerla da quella Primaria o Naturale che è la resistenza opposta da un microrganismo ad un farmaco per mancata ricettività allo stesso o per un meccanismo d’azione del chemioterapico che non intacca alcuni ceppi batterici. Questo tipo di resistenza è geneticamente determinata ed appare immutabile.
Tra le cause della resistenza batterica ricordiamo: l’uso indiscriminato di antibiotici da parte di medici e pazienti; l’uso di posologie sub-terapeutiche; l’associazione con altri antibiotici o con altri farmaci che annulla l’effetto desiderato; l’utilizzo nella preparazione di prodotti alimentari.
Esistono due teorie sull’origine dell’antibiotico-resistenza: l’induzione diretta e la mutazione spontanea. L’Induzione Diretta: trattasi dell’adattamento fenotipico del germe attraverso l’attivazione di enzimi prima repressi. In pratica un adattamento Darwiniano alle mutate condizioni ambientali. Le Mutazioni Spontanee. L’eccezionale velocità di moltiplicazione dei batteri facilita l’azione mutante verso un antibiotico prima sensibile. L’antibiotico verrebbe ad esercitare una pressione selettiva su un fenomeno naturale (lo sviluppo batterico). Per questo motivo tale meccanismo viene considerato il più importante. A questo fenomeno definito Resistenza Cromosomica da mutazioni si è aggiunto il fenomeno del Genetic Exchange, cioè del trasporto di materiale genetico da un microrganismo ad un altro.
Tale trasporto può avvenire per Trasformazione, Transduzione, Coniugazione e riguarda sia il materiale cromosomico, sia-relativamente agli ultimi due sistemi-il materiale genetico extra-cromosomico. Più di recente è stato identificato un nuovo meccanismo di trasporto aggiuntivo di geni codificanti la resistenza agli antibiotici, il sistema transposonico.
La Trasformazione. Avviene attraverso l’assunzione di materiale genetico proveniente dalla lisi di un batterio. La Transduzione. In questo caso la resistenza viene veicolata da un ceppo ad un altro attraverso un batteriofago. Il termine batteriofago deriva da Fago che è un virus libero che utilizza il corredo genetico di un batterio per replicarsi. Il processo può avvenire o nella fase iniziale di colonizzazione o nella fase del distacco. I fagi possono trasferire sia il materiale cromosomico sia quello extra-cromosomico, cioè i plasmidi.
Coniugazione. Il passaggio di materiale genetico avviene tramite il contatto fisico di tipo sessuale tra due microrganismi parentali ma con genotipo diverso. La cellula donatrice è una cellula maschio, quella ricevente è femmina. Ciò che caratterizza il sesso è il fattore F. Le cellule maschio sono F+; le femmine F-. Il fattore F è costituito da una molecola circolare di DNA extra-cromosomico ed intra-cromosomico. Le cellule femmine mancano di questo fattore. Il fattore F può assorbire anche i Fagi i quali, come già detto, attivano la transduzione. Questo fenomeno favorisce l’insorgenza delle multiresistenze.
Il materiale genetico che viene trasportato e che dà luogo alla resistenza viene chiamato Fattore R o fattore di resistenza. Questi fattori, come già scritto, possono essere inseriti nel cromosoma o essere liberi nel citoplasma, dotati quindi della possibilità di autoreplicarsi senza l’intervento del materiale nucleare. Sono stati identificati nei Plasmidi, già accennati precedentemente. Questi essendo liberi nell’ambiente esterno-il citoplasma-possono trasferirsi da un batterio all’altro. I plasmidi, oltre ad essere veicoli, sono responsabili della virulenza di un germe ed hanno la capacità di uccidere altri germi. Transposomi: Sono costituiti da un piccolo numero di geni-i repliconi-aventi la stessa proprietà trascrizionale-indurre resistenza- che scambiano il materiale genetico con analoghi di un’altra specie. Sono frammenti di DNA provenienti dai cromosomi, dai fagi e dai plasmidi che aderiscono ad atri frammenti omologhi dando origine ad una tipizzazione genica diversa. La coniugazione può avvenire direttamente anche senza l’intervento di fagi e plasmidi.
MECCANISMI DELL’ANTIBIOTICO-RESISTENZA
Inattivazione dell’antibiotico: si verifica attraverso la sintesi di enzimi che idrolizzano la molecola responsabile della morte dei batteri. Ad esempio la sintesi della Beta-Lattamasi che apre l’anello Beta-Lattamico delle penicilline inattivandole. Dato l’uso indiscriminato di penicilline e cefalosporine è stato il primo meccanismo ad essere rilevato e quindi il più conosciuto.
Diminuita penetrazione dell’antibiotico: alterazione del sistema di trasporto dell’antibiotico dall’esterno all’interno della cellula batterica attraverso modifiche della membrana esterna.
Diminuita affinità per l’antibiotico: alterazione del sito di azione del farmaco, conseguenza di una mutazione cromosomiale.
Aumentata produzione di enzimi inibiti dall’antibiotico.
Superamento del blocco metabolico con iperproduzione di substrato carente.
Formazione di una barriera: c’è una iperproduzione da parte dei batteri di enzimi che legandosi agli antibiotici formano complessi macromolecolari che precipitano nello spazio citoplasmatico impedendo a nuove molecole di antibiotici di raggiungere il bersaglio.
Rapido efflusso dell’antibiotico dalla cellula: l’antibiotico viene pompato con un meccanismo attivo fuori dal citoplasma batterico. Può avvenire su base cromosomica. Più spesso è codificata da plasmidi trasferibili.
I nostri antibiotici sono destinati a diventare armi spuntate nei prossimi decenni. Le infezioni nosocomiali, cioè contratte in ospedale, stanno diventando più frequenti e più intrattabili. I Carbapemeni, utilizzati volutamente solo in ospedale, venivano considerati l’ultima spiaggia. Ma oggi risultano 7 volte su dieci inefficaci contro le Enterobacteriaceae, delle quali la Klebsiella, responsabile di polmoniti e sepsi delle vie urinarie, sembra la più virulenta e la più resistente ad ogni trattamento. La resistenza degli Stafilococchi alla Meticillina e alla Vancomicina era conosciuta già dagli anni 70. Se entro il 2020 non si sintetizzeranno almeno altri dieci antibiotici, assisteremo nel 2050 all’Apocalisse Batterica che causerà una vittima su tre. Sette sono già in fase di sperimentazione, ma arriveremo al traguardo nei prossimi 3 anni? Nel frattempo sono state scoperte alcune sostanze come l’acridina ed alcuni antibiotici, già conosciuti, che sono in grado di privare i batteri del fattore R. Tali sostanze purtroppo sono molto tossiche e probabilmente potrebbero scatenare altre mutazioni.
Si spera nella sintesi di sostanze meno tossiche che abbiano lo stesso effetto dell’acridina. La prospettiva è allettante per potere contrastare la resistenza batterica, ma anche in questo caso è una corsa contro il tempo. Una promessa degna di considerazione è la Farmacogenomica. E’ una branca della Biologia che si occupa del ruolo ricoperto dalla genetica nella risposta individuale ai farmaci. Si basa sull’analisi del genoma di un individuo per identificare geni che possano essere utilizzati come target per nuove terapie, sia del profilo genetico individuale che faciliti la risposta ai principi attivi somministrati. In altre parole la terapia farmacologica sarà individualizzata in base al profilo genetico. Anche in questo caso dobbiamo aspettare.
Nel frattempo è meglio dedicarsi alla Prevenzione: Uso oculato degli antibiotici Evitare l’introito negli alimenti utilizzando in loro vece maggiori accorgimenti igienici nella preparazione dei prodotti alimentari. Selezionare, attraverso recenti tecniche di laboratorio, quei ceppi batterici che mostrano resistenza, specie verso i carbapemeni, in modo da sottoporli a diversi antibiogrammi, nella speranza di trovare l’antibiotico o gli antibiotici efficaci per quel ceppo. Costituzione di Task Force che agiscono per verificare quali sono stati i focolai, all’interno di una Unità Operativa ospedaliera, che hanno dato luogo a delle infezioni per evitare che se ne sviluppino di nuove. Questi capisaldi hanno il dovere di segnalare i casi sospetti al Dipartimento di Prevenzione entro 48 ore dal verificarsi dell’infezione nosocomiale.
Silvano Messina
